ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА.
Авторы: И. Е. Шахбазян, Е. И. Алексеева.
Кафедра детских болезней Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) – хроническое воспалительное заболевание суставов неизвестной этиологии, характеризующееся сложным аутоиммунным патогенезом, неуклонно прогрессирующим течением, возможным вовлечением в процесс внутренних органов и частым развитием инвалидности у детей.
Многие врачи пользуются отечественной классификацией ЮРА, однако наиболее принятой в последнее время является классификация, разработанная Американской коллегией ревматологов.
Классификация ЮРА.
ЮРА с системными проявлениями (интермиттирующая лихорадка, ревматоидная сыпь, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатии, полисерозит, миалгии, артралгии, лейкоцитоз и анемия). В зависимости от количества пораженных суставов и преобладания тех или иных системных проявлений выделяют:
А) олигоартрит с преобладанием экссудативных изменений в суставах в сочетании с интермиттирующей лихорадкой, ревматоидной сыпью, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, полисерозитом, гиперлейкоцитозом, анемией (согласно отечественной классификации – аллергосептический вариант ЮРА);
В) полиартрит или генерализованный артрит с преобладанием пролиферативных изменений в суставах, быстрым развитием деформации суставов, контрактур и поражением шейного отдела позвоночника в сочетании с лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, анемией, умеренным лейкоцитозом, реже лихорадкой, сыпью и полисерозитом (согласно отечественной классификации – вариант Стилла)
2. Полиартрикулярный вариант ЮРА без системных проявлений:
А) серопозитивный подтип (с наличием ревматоидного фактора – РФ);
В) серонегативный подтип (без РФ).
3. Олигоартрикулярный вариант ЮРА без системных проявлений:
А) подтип с наличием антинуклеарного фактора, без РФ и с высоким риском развития иридоциклита;
В) подтип с наличием антигена гистосовместимости HLA В27, без РФ и с повышенным риском развития иридоциклита.
Заболевание, в клинической картине которого преобладают лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, гиперлейкоцитоз в сочетании с артралгиями, но без стойкого артрита, рассматривается в качестве ревматоидоподобного заболевания (псевдосепсис Висслера-Фанкони).
Лечебная тактика в значительной степени определяется формой заболевания. Сначала приведем протокол лечения полиартрикулярных и олигоартикулярных вариантов ЮРА.
Полиартрикулярный вариант ЮРА.
А) серопозитивный подтип (с наличием РФ)
В этой группе больных преобладают девочки школьного возраста. Клинические проявления: симметричный полиартрит с деформацией суставов у 50% больных, со снижением массы тела и отставанием в росте.
Целесообразно следующее лечение: раннее начало базисной терапии, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), внутрисуставное введение глюкокортикоидов (ГК) при наличии синовита, местная терапия противовоспалительными мазями и гелями, массаж, ЛФК, реабилитационные мероприятия (ввиду частого развития инвалидности. Связанной с деформацией суставов).
В) серонегативный подтип (без РФ)
Этот вариант может сопровождаться внесуставными клиническими проявлениями (субфебрилитет, реакция ретикулогистиоцитарной системы, кардит). Частота развития инвалидности достигает 15%.
Целесообразна та же схема лечения, что и при подтипе «А». В случаях присоединения внутрисуставный проявлений показаны сеансы пульс-терапии ГК, при обнаружении вирусной или вирусно-бактериальной инфекции – курсы антибактериальной терапии, включая внутривенное введение человеческого иммуноглобулина.
Олигоартрикулярный вариант ЮРА
А) подтип с наличием антинуклеарного фактора, без РФ и с высоким риском развития иридоциклита.
Иначе называется болезнью «маленьких девочек» (так как в возрасте от нескольких месяцев до 3 лет). Клинические проявления: в основном поражаются голеностопные и коленные суставы, порожние других суставов наблюдается редко; у 30-50% больных развивается иридоциклит. Артрит протекает доброкачественно, остаточные офтальмологические изменения ( в том числе слепота) отмечается у 10-20% больных.
Целесообразно следующее лечение: НПВП в сочетании с базисными препаратами, местное лечение суставов, при наличии синовита – внутрисуставное введение ГК, постоянное наблюдение окулиста.
Местное лечение иридоциклита проводится окулистом и включает раннее назначение мидриатиков в виде инсталляций, субконъюктивальных инъекций атропина, скополамина, адреналина и ГК (преднизолона и дексаметазона). При наличии осложнений (катаракта) показано хирургическое лечение.
В) подтип с наличием антигена гистосовместимости HLA В 27, без РФ и с повышенным риском развития иридоциклита.
В этой группе преобладают мальчики школьного возраста с поражение крупных суставов нижних конечностей – коленных, тазобедренных и крестцово-подвздошных. Острый иридоциклит возникает у 5-10% больных. Необходимо исключить хламидийную инфекцию, псориаз.
Целесообразна та же схема лечения, что и при подтипе «А». при обнаружении хламидийной инфекции показаны антибиотики класса макролидов в сочетании с иммуномодуляторами.
Схемы применения базисных препаратов:
Метотрексат – по 7,5-10 мг/м2/нед. Курс лечения не менее 2 лет. Может оказывать гепатотоксическое действие.
Плаквенил – при массе тела >33 кг по 6,5 мг/кг/сут. Курс лечения длительный. Основной побочный эффект – развитие ретинопатии.
Сульфасалазин – по 30-40 мг/кг/сут (дозу следует повышать до расчетной постепенно). Курс лечения длительный. Может оказывать гепатотоксическое действие и вызывать цитопению (преимущественно лейкопению).
Схемы применения НПВП:
Вольтарен – по 2-3 мг/кг/сут. Основной побочный эффект (как у большинства НПВП) – язвенные поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Можно принимать в течение многих лет под контролем гастроскопии.
Бруфен (ибупрофен) – по 30-40 мг/кг/сут в течение длительного времени (от нескольких месяцев до нескольких лет). Может оказывать гепатотоксическое действие.
Напроксен (напросин) – по 10-20 мг/кг/сут в течение длительного времени (от нескольких месяцев до нескольких лет). Можно назначать только детям после 10 лет.
Флугалин (флурбипрофен) – по 5 мг/кг/сут в течение 2-3 мес.
Реже применяют аспирин – по 60-80 мг/кг/сут, но не более 2,5-3,0 г/сут. Курс лечение 2-3 мес.
Системные варианты ЮРА.
У части больных до появления суставного синдрома в клинической картине преобладают лихорадка, ревматоидная сыпь, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, полисерозит, гиперлейкоцитоз, анемия, миалгия, артралгия. Это состояние расценивается как ревматоидоподобное заболевание (псевдосепсис Висслера – Фанкони), которое в последующем может трансформироваться в ЮРА.
Псевдосеспсис Висслера – Фанкони.
Цель лечения – купирование системных проявлений, суставного синдрома (при его наличии) и активности интеркуррентной инфекции. Для этого применяются:
1) пульс-терапия метилпреднизолоном в низких дозах (достижение быстрого противовоспалительного эффекта). Доза препарата – по 5-10 мг/кг на 1 введение; число введений от 1 до 5 каждый день или через день в зависимости от выраженности миоперикардита, пневмонита, васкулита, полисерозита, лихорадки;
2) иммуноглобулин для внутривенного введения (достижение заместительного и «мягкого» иммуносупрессивного эффекта). Доза препарата – по 0,31 г/кг на курс; вводится ежедневно или через день в зависимости от тяжести состояния;
3) антибиотики (при системных правлениях, лейкоцитозе с нейтрофильным сдвигом влево, наличии активной интеркуррентной инфекции). Предпочтение следует отдавать препаратам широкого спектра действия (аминогликозиды – лучше амикацин, цефалоспорины третьего и четвертого поколений и др), назначая из внутривенно или внутримышечно в течение 7-10 дней; доза препарата зависит от возраста больного;
4) внутрисуставное введение метилпреднизолона или дипроспана (при наличии экссудата, болевого синдрома и нарушения функции позволяет купировать суставной синдром, пролонгировать противовоспалительный эффект пульс-терапии метилпреднизолоном). Доза препаратов при введении в крупные суставы – 1,0 мл; в средние – 0,5 - 0,7 мл; в мелкие суставы кистей – 0,1 - 0,2 мл. в каждый сустав ГК вводится не чаще 1 раза в 1 – 3 месяца.
5) пероральные ГК (при неэффективности пульс-терапии метилпреднизолоном, внутрисуставного введения ГК, терапии иммуноглобулином для внутривенного введения) в дозе 0,2-0,3 мг/кг/сут, но не более 0,5 мг/кг/сут; длительность приема – не более года. Пероральные ГК нецелесообразно использовать в качестве препаратов первого ряда для длительного лечения ЮРА, учитывая их тяжелые побочные эффекты;
6) НПВП – наиболее безопасен и эффективен вольтарен в дозе 2-3 мг/кг/сут;
7) симптоматическая терапия.
Истинные системные варианты ЮРА.
Системный вариант ЮРА с олигоартритом (аллергосептический вариант ЮРА)
Системный вариант ЮРА с генерализованным артритом (вариант Стилла)
Цель терапии – купирование системных проявлений, активности интеркуррентной инфекции и суставного синдрома, предотвращение прогрессирования структурных изменений в суставах и развития инвалидности.
При наличии опасных для жизни системных проявлений тактика лечения аналогична таковой при псевдосепсисе Висслера – Фанкони.
Кроме того, применяются иммуносупрессивные препараты – циклоспорин А и метотрексат. Показания к назначению метотрексата в низких дозах (5-10 мг/м2/нед): вариант Стилла у детей дошкольного и школьного возраста, пограничная с суставной полиартрикулярной формой ЮРА без опасных для жизни системных проявлений, без развития инвалидности и гормональной зависимости. Показания для назначения циклоспорина А: тяжелое течение аллергосептического варианта Юра и варианта Стилла – полиартрикулярный или генерализованный суставной синдром; функциональная недостаточность суставов с возможным ограничением способности к самообслуживанию; непрерывно рецидивирующее течение заболевания со значительно повышенными СОЭ (>40 мм/ч), содержанием С-реактивного белка и иммуноглобулина G в сыворотке крови; коксит, асептический некроз головок бедренных костей; гормональная зависимость.
Дозы циклоспорина А: при аллергосептическом варианте ЮРА – по 4,0-4,5 мг/кг/сут; при варианте Стилла – по 3,5-4,0 мг/кг/сут; при наличии коксита и асептического некроза головки бедренной кости – по 4,5-5,0 мг/кг/сут.
Сроки назначения иммуносупрессивных препаратов – в течение первого и не позднее второго года болезни; продолжительность лечения – не менее 2 лет. Отменить препараты можно в случае сохранения клинико-лабораторной ремиссии в течение года.
Критерии безопасности – оценку показателей функции печени, почек и общий анализ крови следует повторять каждые 2 нед. Артериальное давление у больных, получающих циклоспорин А, надо измерять ежедневно.
Сопутствующая терапия – для уменьшения вероятности развития побочных эффектов метотрексат и циклоспорин А должны применяться в сочетании не более чем с одним препаратом группы НПВП (вольтарен, бруфен). При этом дозу НПВП следует снизить в 1,5-2 раза, а при лечении циклоспорином А НПВП вообще можно отменить. Допускается сочетанное применение иммуносупрессивных препаратов с пероральными ГК.
Тактика отмены пероральных ГК – категорически противопоказана отмена преднизолона, назначенного в дозе 1,0 мг/кг/сут и выше, в течение 2-4 мес после достижения терапевтического эффекта; не менее 6 мес. ребенок должен получать поддерживающую дозу (как правило 5-10 мг/сут). Скорость снижения дозы ГК определяется исходной суточной дозой. При исходной дозе 15 мг/сут и более ее снижение должно составлять по 1,25 мг 1 раз в 3-4 дня. При снижении исходной дозы с 15 до 10 мг/сут – по 1,25 мг 1 раз в 5-7 дней. При снижении исходной дозы с 10 до 5 мг/сут – по ½ таблетки через день (в течение 5 дней ребенок находится на интермиттирующем режиме лечения, т.е.получает по четным дням исходную дозу препарата, а по нечетным она снижается на 1/8 таблетки. В отсутствие синдрома отмены в течение следующих 5 дней ребенок постоянно принимает исходную дозу препарата (без 1/8 таблетки). При снижении исходной дозы с 5 мг/сут до полной отмены – по ½ таблетки 1 раз в 1,5 мес (2 нед интермиттириующего приема, а затем 4 нед постоянного приема в новом дозовом режиме вплоть до полной отмены).
Таким образом, раннее проведение дифференцированной патогенетической терапии ЮРА позволит купировать системные проявления, предотвратить деструкцию суставов, снизить частоту развития инвалидности и повысить качество жизни детей.
По материалам конгресса «Человек и лекарство», 2004 г.